Überblick

Literatur

Über den CTR®-Test sind seit 1990 über 40 Veröffentlichungen erschienen. Auf dieser Seite finden Sie eine Auswahl der bedeutendsten Publikationen zu klinischen Studien (Klinische Studien) und zur Anwendung des CTR®-Tests bei der Analyse von Patientenproben (Validierungsstudien). Insgesamt wurden 18 klinische Studien mit ca. 2.400 untersuchten Patienten veröffentlicht. Diese klinischen Studien belegen die Vorhersagekraft des Tests und dessen Nutzen für den Patienten. Zusätzlich sind 11 Validierungsstudien mit ca. 21.000 Patienten durchgeführt worden, mit denen der Test an Patientenproben überprüft wurde.

Eine Liste der auf dieser Seite besprochenen Artikel und Abstracts über den CTR®-Test finden Sie hier:

Eine umfassende klinische Bewertung im Rahmen des Qualitätsmanagements finden Sie hier:

 

Anker

Klinische Studien

1. Hochspezifische Vorhersage der antineoplastischen Wirkstoffresistenz mit einem in vitro-Test mit suprapharmakologischer Wirkstoffexposition.

J Natl Cancer Inst. 1990 Apr 4;82(7):582-8.

Kern DH, Weisenthal LM.

Das Ziel der Arbeit von Weisenthal und Kern war die Überprüfung der Hypothese, dass Resistenzen von Chemotherapien vor der Behandlung mit hoher Präzision durch den CTR-Test® durch eine in vitro Testung vorhergesagt werden können. Patienten wurde das Tumormaterial operativ entnommen und im Labor ein CTR-Test® mit diesen durchgeführt. Damit Patienten in die Studie eingeschlossen werden konnten, musste eine deutlich Tumorerkrankung zurückbleiben und der Patient mit der entsprechenden Chemotherapie behandelt werden, damit die in vivo Ansprechrate mit dem in vitro Testergebnis verglichen werden konnte. Insgesamt haben 450 Patienten die klinischen und testbedingten Qualitätsanforderungen erfüllt, um in die Studie eingeschlossen zu werden.

Die Erhebung der klinischen Daten und der CTR-Testdaten waren gegenseitig verblindet. Insgesamt 29 % der eingeschlossenen Patienten haben auf die Chemotherapie in vivo angesprochen.

Zwei Trennlinien wurden eingezogen um die CTR-Testergebnisse in drei Gruppen einzuteilen. Die obere Trennlinie liegt bei dem Mittelwert für die Tumorzellhemmung und die untere Trennlinie liegt eine Standardabweichung entfernt unterhalb dieses Mittelwertes. Dadurch wurden die Testergebnisse in drei Gruppen eingeteilt:

Extreme Resistenz (ER) - Gruppe
Testergebnisse, die unterhalb der unteren Trennlinie liegen. Tumorzellen sprechen fast überhaupt nicht auf die extrem hohen Expositionen der Chemotherapien in vitro an. In dieser Gruppe lagen 127 Patientenproben. Bemerkenswert ist die sehr hohe Übereinstimmung mit dem klinischen Nichtansprechen in dieser Gruppe. Nur ein Patient dieser Gruppe (weniger als ein Prozent) hat auf die Chemotherapie in vivo angesprochen.
Daraus folgt, dass der Test für diese Gruppe eine Spezifität von 99 % für die Identifikation von klinischen (in vivo) Nichtansprechern hat bei einer Sensitivität von 42 %.

Mittlere Resistenz (MR) - Gruppe
Testergebnisse, die in der Mitte zwischen den beiden Trennlinien liegen, wurden als Mittlere Resistenz (MR) definiert. Tumorzellen dieser Gruppe sprechen leicht auf die extrem hohen Expositionen der Chemotherapien in vitro an. In dieser Gruppe lagen 101 Patientenproben, von denen 16 (16 %) klinisch (in vivo) angesprochen haben.

Schwache Resistenz (SR) - Gruppe
Testergebnisse oberhalb der oberen Trennlinie sind als Schwache Resistenz (SR) definiert. In dieser Population waren 222 Patientenproben, von denen 115 (52 %) klinisch auf die Therapie angesprochen haben. Das ist wesentlich höher als die 29 % Ansprechrate der Gesamtpopulation.

Statistische Signifikanz
Für die statistischen Signifikanzberechnungen wurden die klinischen Ansprechraten über der oberen Trennlinie (SR Gruppe) mit den klinischen Ansprechraten unter der oberen Trennlinie verglichen (MR Gruppe zusammengenommen mit der ER Gruppe).
Für die Gesamtpopulation von 450 Patienten ergibt sich dabei ein statistisch höchst signifikanter P-Wert von 10Exp-9.

Subgruppenanalyse
Subgruppenanalysen wurden sowohl zu den verschiedenen Tumorentitäten als auch zu den verschiedenen angewendeten Chemotherapien gemacht.
Die verschiedenen Tumorentitäten die untersucht wurden, Brustkrebs (48 Fälle), Darmkrebs (113 Fälle), großzelliges Lungenkarzinom (35 Fälle), Melanom (68 Fälle), Ovarialkarzinom (46 Fälle), Sarkom (38 Fälle), Magenkrebs (38 Fälle) und Tumoren unbekannten Ursprungs (34 Fälle) haben bis auf das Sarkom (mit einem P-Wert von nur P = 0,14) alle - als Subgruppe betrachtet - hohe statistische Signifikanz bezüglich der Unterschiede in der Resistenzvorhersage in den verschiedenen Gruppen.
Dasselbe gilt für die Subgruppenanalyse, bei der die Patientenpopulation nach der Verwendung der einzelnen Chemotherapeutika aufgespalten wurden. Die Subgruppen aller einzeln betrachteten Substanzen zeigen hohe statistische Signifikanz bezüglich der Resistenzvorhersage.

Schlussfolgerung
Die Hypothese, dass durch den Einsatz von extremen Expositionen von Substanzen eine hohe Präzision bei der Resistenzvorhersage (99 %) mit dem Chemoresistenz-Test (CTR-Test®) erreicht werden kann, wurde durch diese klinische Studie bestätigt. Substanzen, die in vitro Extreme Resistenz (ER) zeigen, sollten in vivo vermieden werden, da sie mit einer 99 %igen Wahrscheinlichkeit nicht wirksam sein werden. Zudem sind Schwache Resistenz (SR) Substanzen gegenüber Mittlere Resistenz (MR) Substanzen zu bevorzugen.

2. Kosteneffektivität Behandlung von Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs durch zytoreduktive Chirurgie und einer durch einen in vitro-Test auf Wirkstoffresistenz geleiteten Chemotherapie.

Cancer J Sci Am. 1999 May-Jun;5(3):174-8.

Orr JW Jr, Orr P, Kern DH.

in vitro Tests auf Wirkstoffresistenz für eine gerichtete Behandlung nach der zytoreduktiven Chirurgie zu bestimmen. Wir präsentieren vorläufige Resultate dieser Studie nach einer medianen Verlaufskontrollzeit von 24 Monaten.
Materialien und Methodik: Wir behandelten 66 Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs durch eine Kombination von zytoreduktiver Chirurgie und Chemotherapie. Kriterien zum Einbezug der Patientinnen beinhalteten die histologische Bestätigung des epithelialen Eierstockkrebs', das International Federation of Gynecology and Obstectrics (FIGO) Stadium III, keine vorherige Chemo- oder Strahlentherapie, keine koexistierenden Neoplasmen und eine optimale Resterkrankung (<2 cm). Maligne Gewebe der betroffenen Ovarien von jeder Patientin wurden in vitro auf Wirkstoffresistenz getestet und die Chemotherapie individuell anhand der Testresultate ausgerichtet. Auf der Basis des Tests behandelten wir 19 Patienten mit Platin/ Paclitaxel (TP) und 47 mit Platin/ Cyclophosphamid (CP).
Ergebnisse: Das Drei-Jahres-Überleben (Kaplan-Meier Abschätzung) betrug 69%; das 95% Konfidenzintervall war 58% bis 80%. Es ergab sich keine Differenz beim 3-Jahres-Überleben zwischen den 19 mit TP (66%) und den 47 mit CP (74%) behandelten Patientinnen. Die Kosteneffektivität der beiden Behandlungsmöglichkeiten wurde bestimmt. Es kostete 4.615 US$, um ein 3-Jahres-Überleben für Patientinnen zu erreichen, die mit CP behandelt wurden, und 17.988 US$, um ein vergleichbares Überleben mit TP zu erreichen. Die Kosteneffektivität der testbasierten Therapie betrug 9.768 US$.
Diskussion: Auf Grund der hohen Wiederkehrrate und des schlechten Langzeitüberlebens von Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs werden verbesserte Therapien für diese Erkrankung benötigt. Nach der chirurgischen Resektion benutzten wir Ergebnisse eines in vitro Tests für Wirkstoffresistenz, um die Chemotherapie für Patientinnen in dieser Studie individuell zu selektieren. Obwohl das in dieser Studie erhaltene 3-Jahres-Überleben von 69% im Vergleich zu zuvor publizierten Studien gut erscheint, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht betrachtet werden. Die Patientinnen wurden nicht randomisiert und Unterschiede in den prognostischen Faktoren, wie Tumorgrad, Patientinnenalter und Leistungsstatus, könnten teilweise das in dieser Studie gefundene höhere Überleben im Vergleich zu zuvor publizierten Studien erklären. Behandlungen entweder mit CP oder TP führten zu einem äquivalenten 3-Jahres-Überleben. Die Kosten um ein 3-Jahres-Überleben mit diesem Protokoll zu erreichen, inklusive des Wirkstoffresistenztests, betrugen 9.768 US$. Wir glauben, dass die Berücksichtigung der vermiedenen Kosten durch Eliminierung von ineffektiven Behandlungen, unnötige Toxizität und Verlust von Lebensqualität, wahrscheinlich die Kosteneffektivität der testbasierten Therapie im Vergleich zur konventionellen Therapie erhöhen wird. Diese Studie legt dar, dass es plausibel ist, einen in vitro Test in den klinischen Routineabläufen einzusetzen, um ineffektive Chemotherapeutika zu eliminieren.

3. Überleben bei Brustkrebs und in vitro Ansprechverhalten von Tumoren im Extrem-Wirkstoffresistenz-Test.

 Breast Cancer Res Treat. 2001 Apr;66(3):225-37.

Mehta RS, Bornstein R, Yu IR, Parker RJ, McLaren CE, Nguyen KP, Li KT, Fruehauf JP.

Zielsetzung: Bestimmung der Assoziation von CTR-Testresultaten in vitro mit dem klinischen Ausgang nach Chemotherapie bei Brustkarzinomen.
Patienten und Methodik: CTR-Tests® wurden mit Tumorgeweben von 103 neu diagnostizierten Brustkrebsfällen durchgeführt. CTR-Bewertungen von 2 für geringe, 1 für intermediäre oder 0 für extreme Wirkstoffresistenz wurden für jeden Wirkstoff getestet. In vitro CTR-Bewertungen für 4-Hydroxycyclophosphamid (4HC) und Doxorubicin wurden summiert, wenn die Patientinnen mit AC behandelt wurden, oder es wurden bei Behandlung mit CMF die für 4HC und 5-FU summiert. Die Auswahl der Behandlung war blind gegenüber den Testresultaten.
Ergebnisse: Die mediane Progressionszeit war für Patientinnen mit einer extremen oder intermediären in vitro Resistenz (n = 55, 48 Monate) signifikant kürzer, als im Vergleich zu Patientinnen mit einer geringen in vitro Resistenz (n = 41, 100 Monate). Patientinnen, die eine extreme bis intermediäre Wirkstoffresistenz aufwiesen, zeigten auch ein schlechteres Überleben als die Gruppe geringer Wirkstoffresistenz (49,5 Monate vs. nicht erreicht, mediane Verlaufskontrolle über 48 Monate, p = 0,011). Summierte CTR-Bewertungen, Stadium und Anzahl der Lymphknoten waren signifikant mit dem Überleben in univarianten und multivarianten Analysen assoziiert. Verglichen mit CTR-Bewertungen von vier, waren die summierten CTR-Bewertungen von null bis eins und die summierten CTR-Bewertungen von zwei bis drei um ein relatives Sterberisiko von 3,09 erhöht (95%; CI 1,05-9,06; Cox Risikoverhältnis-Modell, p = 0,040) bzw. 2,35 (95%; CI 1,07-5,15; Cox Risikoverhältnis-Modell, p = 0,033).
Schlussfolgerung: Testungen auf extreme Wirkstoffresistenz identifizierten Patientinnen mit individuellen Mustern von Wirkstoffresistenzen vor der Therapie. In dieser Kohorte mit Chemotherapie behandelter Brustkrebs-Patientinnen waren die summierten CTR-Bewertungen signifikant mit der Zeit der Tumorprogression und dem Gesamtüberleben assoziiert. CTR-Ergebnisse können eine Methode für die Optimierung der Behandlungsauswahl bieten.

4. Assoziation zwischen in vitro Platin-Resistenz in dem CTR®-Test und klinischem Ausgang für Eierstockkrebspatientinnen.

Gynecol Oncol. 2002 Oct;87(1):8-16.

Holloway RW, Mehta RS, Finkler NJ, Li KT, McLaren CE, Parker RJ, Fruehauf JP.

Zielsetzung: Das initiale Ansprechen auf Platin ist eine Hauptdeterminante des Ausgangs für Patientinnen mit Eierstockkrebs. Diese retrospektive Studie wurde unternommen, um eine Korrelation zwischen Ansprechen und Überleben von neu diagnostizierten, fortgeschrittenen Eierstockkrebs-Patientinnen, welche eine Platin-basierte Therapie erhielten, und der in vitro-Wirkstoffansprache auf Cisplatin oder Carboplatin gemessen als prozentuale Zellinhibition in dem in vitro Chemotherapie-Resistenz-(CTR)-Tests.
Methodik: Es wurden die Ergebnisse von fortlaufend zum CTR-Test eingesandter Proben von neu diagnostizierten Eierstockkrebspatientinnen betrachtet. Die Resultate des CTR-Tests für Cisplatin und Carboplatin wurden mit dem klinischen Ausgang von 79 auswertbaren Chemotherapien an Fälle, die einen fortgeschrittenen (Stadium IIC, III und IV) Eierstockkrebs aufwiesen, korreliert. Sechzehn Fälle wurden als Stadium IV und suboptimal reseziertem Stadium IIIc ausgewiesen, während 63 Fälle optimal resezierter Status III/IIc waren. Alle Patientinnen wurden mit platinhaltigen Kombinationschemotherapien an einem einzigen Institut behandelt. In vitro Resultate für Patiententumore wurden als gering-wirkstoffresistent (PCI>Median), intermediär-wirkstoffresistent [PCI zwischen Median und einer Standardabweichung (SD) über dem Median] oder extrem-wirkstoffresistent (PCI mehr als eine Standardabweichung unter dem Median) klassifiziert. In Hinblick auf die Zielsetzung dieser Untersuchung, wurde eine in vitro ER gegenüber Cisplatin oder Carboplatin als eine extreme Resistenz gegenüber Platin (ERP) angenommen, während die Abwesenheit von ER gegenüber Cisplatin oder Carboplatin als eine schwache Resistenz gegenüber Platin (SRP) angenommen wurde. Patientinnen, die eine relative in vitro Resistenz gegenüber Paclitaxel und eine Nicht-Kreuzresistenz gegenüber Cyclophosphamid und/ oder Doxorubicin aufwiesen erhielten Cyclophosphamid und Platin (CP), Cyclophosphamid, Doxorubicin und Platin (CAP) oder Platin alleine anstelle von Paclitaxel und Platin (TP). Das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden mit dem CTR-Testresultaten korreliert.
Ergebnisse: Die mediane PFS betrug in vitro, angepasst an Stadium, Resektionsstatus, in vitro Ansprechen auf 3-Hydroxy-Cyclophosphamid und histologischem Grad, sechs Monate für die 17 ERP-Fälle, verglichen mit 24 Monaten bei 62 SRP-Fällen [relatives Risiko (RR) 3,78; Konfidenzintervall (CI) 1,82-7,83]. Das geschätzte 5-Jahresgesamtüberleben betrug 19% für Tumorpatientinnen mit ERP, verglichen mit 68% für Tumorpatientinnen mit SRP (RR 2,32; CI 1,06-5,07). Mit CP behandelte Patientinnen (n=20) zeigten, verglichen mit TP (n=54), CAP (n=4) oder Cisplatin alleine, keinen signifikanten Unterschied im OS. Das in vitro Ansprechen auf Platin blieb in multivarianten Analysen, angepasst für CP- versus TP-, CAP- oder Platin-Verabreichung und an den Resektionsstatus, ein unabhängiger Vorhersageparameter für PFS und OS. Die mediane PFS für alle 79 Patientinnen war 22 Monate, mit einem geschätzten 5-Jahres-Überleben von 57%.
Schlussfolgerung: Patientinnen mit Tumoren, die eine in vitro ER gegenüber Platin zeigen, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko der Progression und Tod, wenn sie mit Platin-basierten Standardregimen behandelt wurden. Solche Patientinnen können daher durch die Teilnahme an Versuchen mit neuen Wirkstoffen oder Kombinationen profitieren.

5. Überlebensergebnis bei Patienten mit rekurrentem Eierstockkrebs, die mit einer Chemoresistenztest geleiteten Chemotherapie behandelt wurden.

 Am J Obstet Gynecol. 2003 Nov;189(5):1301-7.

Loizzi V, Chan JK, Osann K, Cappuccini F, DiSaia PJ, Berman ML.

Zielsetzung: Diese Studie beabsichtigte die Bestimmung des Ergebnisses nach einer durch einen Test zur extremen Wirkstoffresistenz geleiteten Therapie.
Studiendesign: Fünfzig Frauen, welche mit einer Chemotherapie basierend auf der Führung eines Test zur extremen Wirkstoffresistenz behandelt wurden, wurden mit 50 ausgeglichen Kontrollsubjekten, die empirisch behandelt wurden, verglichen.
Ergebnis: In der platinsensitiven Gruppe hatten Patientinnen mit einer durch den CTR-Test® geleiteten Therapie eine Gesamtansprechrate von 65%, verglichen mit 35% der empirisch behandelten Patientinnen (p = 0,02). Der Median des Gesamt- und des progressionsfreien Überlebens waren 38 bzw. 15 Monate in der Extrem-Wirkstoffresistenztest-Gruppe gegenüber 21 und sieben Monaten in der Kontrollgruppe (p = 0,005, gesamt; p = 0,0002, progressionsfrei). In der platinresistenten Gruppe fand sich kein verbessertes Ergebnis bei Patientinnen, die einer testgeleiteten Therapie unterzogen wurden. In multivarianten Analysen waren eine platinsensitive Erkrankung, eine durch extreme Wirkstoffresistenz geleiteten Therapie und das Frühstadium der Erkrankung unabhängige Vorhersagefaktoren für ein erhöhtes Überleben.
Schlussfolgerung: In dieser retrospektiven Analyse zeigen unsere Ergebnisse einen verbesserten Ausgang bei Patienten mit rekurrenten Eierstockkrebs, die eine platinsensitive Erkrankung haben und sich einer Chemotherapie unterziehen, die durch den Test auf extreme Wirkstoffresistenz geleitet ist. Randomisierte, prospektive Kontrolluntersuchungen sind notwendig.

6. Eine prospektive Blindstudie über den Vorhersagewert eines Extrem-Wirkstoffresistenz-Tests bei Patienten, die gegen ein wiederkehrendes Gliom CPT-11 erhielten.

J Neurooncol. 2004 Feb;66(3):365-75.

Parker RJ, Fruehauf JP, Mehta R, Filka E, Cloughesy T.

Dies ist ein Teil einer prospektiven Blindstudie der Phase II bei der 48 Patienten mit wiedergekehrten malignen Gliom, zur Evaluierung der Zuverlässigkeit der Vorhersage eines Tests auf extreme Wirkstoffresistenz (ER), um die klinische Resistenz gegenüber Irinotecan (CPT-11) zu identifizieren. Dies geschah unter der Verwendung von frischen Tumorbiopsien, die von den rekurrenten Patienten unmittelbar vor deren ersten Dosis einer CPT-11-Therapie entnommen wurden. Das vor der Behandlung bestimmte in vitro-Ansprechverhalten gegenüber SN38 (im CTR-Test benutztes, bioaktives Derivat von CPT-11) wurde mit dem tatsächlichen Ansprechen, der Zeit der Tumorprogression (TTP) und dem Überleben nach Verabreichung von CPT-11 korreliert. Die SN38-Aktivität wurde in 19 von 29 Tumoren getestet, wobei 15 von 18 Testresultate für eine Korrelation mit dem klinischen Ausgang auswertbar waren. Die in vitro-Wirkstoffresistenz wurde als extrem, mittel (MR) oder schwache (SR) klassifiziert. TTP und Überleben wurden durch die Kaplan-Meier-Methode abgeschätzt und unter Verwendung der Mantel-Haenszel Version des Log-Rang-Tests und dem exakten Test nach Fisher. Das in vitro Ansprechen des Tumors wurde zum Vergleich mit dem Ausgang in eine ER- (n = 4) und eine MR/SR-Kategorie (n = 11) aufgeteilt.
Die Ergebnisse korrelierten signifikant sowohl mit der TTP als auch dem Überleben. Die mediane TTP für die MR/SR-Fälle betrug drei Monate versus sechs Wochen bei den ER-Fällen (Log-Rang-Test; p = 0,0288; Risikorate = 3,06). Ein medianes Überleben von 13 Wochen bei den ER-Fällen war, verglichen mit 38 Wochen bei den MR/ SR-Fälle, signifikant kürzer (p = 0,029). Ferner begünstigt das 100-Tage-Überleben die MR/SR-Fälle (Fisher's-Test; p = 0,008). Bei der letzten Nachuntersuchung waren zwei von drei Überlebenden Patienten mit Tumoren mit einer MR/SR gegenüber SN38. Diese prospektiven Daten unterstützen die Auffassung, dass Patienten Wirkstoffe vermeiden sollten, bei denen ihr Tumor eine ER zeigt.

7. Unterschiede eines Chemoresistenz-Tests zwischen invasiven micropapillären / serösen low-grade-Ovarialkarzinomen und serösen high-grade-Ovarialkarzinomen

 Int J Genecol Cancer 2007. 2007 May-Jun; 17(3):601-6.

Santilian A, Kim YW, Zahurak ML, Gardner GJ, Giuntoli RL, Shih IM, Bristow RE.

The objective of this study was to evaluate the pattern of chemoresistance in invasive micropapillary/lowgrade serous ovarian carcinoma (invasive MPSC/LGSC) and high-grade serous ovarian carcinoma (HGSC) according to extreme drug resistance assay testing. Surgical specimens of 44 recurrent ovarian cancer patients harvested at the time of cytoreductive surgery between August 1999 and February 2004 were identified retrospectively from the tumor registry database. Thirteen patients (29.5%) had recurrent invasive MPSC/LGSC and 31 (70.5%) patients had recurrent HGSC. Eight drugs were evaluated; extreme drug resistance assay results were compared between LGSC and HGSC groups using Fisher exact tests and exact logistic regression models. Compared to HGSC, invasive MPSC/LGSC were more likely to manifest EDR to the drugs paclitaxel (69% vs 14%, P , 0.001), carboplatin (50% vs 17%, P = 0.05), cyclophosphamide (40% vs 23%, P = 0.41), gemcitabine (36% vs 19%, P = 0.40), and cisplatin (33% vs 28%, P = 0.72) and less likely to be resistant to etoposide (0% vs 44%, P = 0.007), doxorubicin (8% vs 45%, P = 0.03), and topotecan (8% vs 21%, P =0.65). Exact logistic regression estimates revealed that invasive MPSC/LGSC patients had significantly increased probabilities of paclitaxel resistance odds ratio (OR) = 12.5 (95% CI: 2.3-100.0), P = 0.001 and carboplatin resistance OR = 4.8 (95% CI: 0.9-25.0), P = 0.07, while the HGSC cases were more likely to be resistant to etoposide OR = 12.1 (95% CI: 1.7-N), P =0.009 and doxorubicin OR = 8.6 (95% CI: 1.0-413.7), P = 0.05. In this retrospective analysis, patients with recurrent invasive MPSC/LGSC were more likely to manifest EDR to standard chemotherapy agents (platinum and paclitaxel). These observations may help to guide chemotherapeutic decision making in these patients if confirmed in a large-scale study.

8. Extreme Wirkstoffresistenz ist verbreitet bei vorheriger Behandlung mit Paclitaxel.

 Gynecologic Oncology. 2007 Sep;106(3):538-540.

Geisler JP, Linnemeier GC, Thomas AJ, Manahan KJ.

Objective: The platinum-free interval (PFI) is an important entity in the treatment of women with epithelial ovarian cancer. The purpose of this study was to determine on clinical samples whether a taxane-free interval (TFI), as defined by in vitro extreme drug resistance assay, existed in women previously exposed to platinum and taxane chemotherapy.
Methods: Records were examined from 2003 to 2006 to find all patients with epithelial ovarian cancer who had previous exposure to platinum and taxane therapy. Further examination was done to find all patients who underwent secondary cytoreduction and had their tumor submitted for extreme drug resistance assay.
Results: Thirty-four women meeting the above criteria were found. The mean PFI was 25 months (median 18). The mean TFI was 27 months (median 20). Over 44% of the patients have been exposed to more than just a course of platinum and a course of a taxane. In patients having a PFI of =12 months, 38.8% had extreme drug resistance (EDR) to carboplatin and 41.9% EDR to cisplatin. Conversely, in patients having a TFI of =12 months, 89.7% had EDR to paclitaxel and 82.8% EDR to docetaxel.
Conclusions: While only a small percentage have EDR to carboplatin and cisplatin after a PFI of =12 months, almost 90% of patients with a TFI =12 months showed EDR to paclitaxel in vitro.

9. In vitro Extrem-Wirkstoffresistenz-Test bei Taxan und Platin-Präparaten für die Vorhersage des klinischen Resultats bei epethelialen Ovarialkarzinomen: eine prospektive Kohorten-Studie.

 Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2009 Nov;135(11):1513-20.

Kim HS, Kim TJ, Chung HH, Kim JW, Kim BG, Park NH, Song YS, Bae DS, Kang SB.

Purpose: We sought to investigate the efficacy of in vitro extreme drug resistance assay for the prediction of drug response, platinum-resistance (progression-free survival, PFS < 6 months) and survival in patients with epithelial ovarian cancer (EOC) who received taxane- and platinum-based chemotherapy after surgery.
Methods: Between December 2005 and August 2007, 43 patients were enrolled prospectively. They underwent staging laparotomy followed by six or nine cycles of taxaneand platinum-based chemotherapy, and their tumors were submitted for in vitro EDR assay to taxanes (paclitaxel or docetaxel) and platinum compounds (carboplatin or cisplatin).
Results: The rates of EDR to taxanes and platinum compounds were 20.9% (9/43) and 23.3% (10/43). Patients with EDR to platinum compounds showed a lower rate of overall response (60 vs. 100%), a higher rate of platinumresistance (50 vs. 18.2%) and poor overall survival (OS) (median OS; 29.2 vs. 33.7 months) than those without EDR to platinum compounds (P < 0.05), whereas patients with EDR to taxanes showed poor PFS than those without EDR to taxanes (12.5 vs. 19 months, P < 0.01). Moreover, suboptimal debulking surgery and EDR to taxanes were poor prognostic factors for PFS (adjusted hazard ratio 3.215 and 3.984; 95% conWdence interval 1.845-7.895 and 3.814-11.674, respectively) although there was no independent risk factor for poor OS by the multivariate Cox's proportional hazard analysis.
Conclusions: In vitro EDR assay to taxanes and platinum compounds may be helpful for predicting drug response, platinum-resistance and survival in patients with EOC who received taxane- and platinum-based chemotherapy after staging laparotomy.

10. Schwache Wirstoffresistenz sowohl bei Platin- und Taxan-Chemotherapie bei einem in vitro-Wirstoffresistenz-Test prognostiziert verbessertes Überleben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem epethelialem Eierstock-, Eileiter- und Peritonealkrebs.

 International Journal of Cancer. 2009 Dec 1;125(11):2721-7.

Matsuo K, Bond V, Eno ML, Im DD, Rosenshein NB.

The objective of this study was to evaluate the role of an in vitro drug resistance assay to platinum and taxane in the management of advanced epithelial ovarian, fallopian and primary peritoneal cancer. All patients with FIGO Stage IIIc and IV who received postoperative chemotherapy with platinum and taxane for more than 4 courses after the initial cytoreductive surgery between 1995 and 2008 were evaluated. Patients who received neoadjuvant
chemotherapy were not included. An in vitro drug resistance assay (EDR Assay, Oncotech, Tustin, CA) was used to determine drug resistance for each patient's tumor tissue. Level of drug resistance was described as extreme (EDR), intermediate (IDR), or low (LDR). Response to chemotherapy and survival were correlated to the EDR Assay. Of the 335 patients who underwent primary cytoreductive surgery, 173 cases met the criteria for statistical evaluation. The 58 patients (33.5%) whose tumors had LDR to both platinum and taxane had statistically improved progressionfree survival and overall survival (OS) compared with the 115 patients (66.5%) who demonstrated IDR or EDR to platinum and/ or taxane (5-year OS rates, 41.1% vs. 30.9%, p 5 0.014). The 5-year OS rates for the 28 (16.2%) cases that had optimal cytoreduction with LDR to both platinum and taxane was significantly improved over the 62 (35.8%) cases that were suboptimally cytoreduced with IDR or EDR to platinum and/or taxane (54.1% vs. 20.4%, respectively, p < 0.001). In conclusion, LDR to both platinum and taxane chemotherapy, as determined by an in vitro drug resistance assay, independently predicts improved survival in patients with advanced epithelial ovarian, fallopian and peritoneal cancer, especially in those patients who undergo optimal primary cytoreduction.

11. Chemotherapie-Zeitintervall und Entwicklung von Platin- und Taxanresistenz bei Ovarial-, Eileiter- und Peritonealkarzinomen.

 Archives Gynecology and Obstetrics. 2010 Feb;281(2):325-8.

Matsuo K, Eno ML, Im DD, Rosenheim NB.

Objective: To evaluate drug resistance after exposure to neoadjuvant chemotherapy and to postoperative chemotherapy in epithelial ovarian, fallopian, and primary peritoneal carcinomas.
Methods: In vitro drug resistance assay results (EDR Assay, Oncotech, Inc.) for platinum and taxane were evaluated for the following three groups: (1) primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy; (2) primary cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy with platinum and taxane; and (3) recurrent cases after postoperative chemotherapy with platinum and taxane. Proportions of extreme drug resistance (EDR) were analyzed with Fisher's exact test.
Results: There were 277 cases that underwent primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy: 14 cases of primary cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy with platinum and taxane, and 65 recurrent cases. Primary cytoreductive cases following neoadjuvant chemotherapy displayed an increased proportion of EDR to platinum agents compared to primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy: neoadjuvant versus non-neoadjuvant, cisplatin 30 versus 7.3%, OR 5.4, 95%CI 1.3-23.2, P = 0.027; carboplatin 33.3 versus 9.2%, OR 4.9, 95%CI 1.4-17.6, P = 0.038. There were no differences in the proportion of EDR to taxanes between the two groups. On the contrary, recurrent cases showed an increased proportion of EDR to paclitaxel compared to primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy: recurrent versus primary, paclitaxel 33.3 versus 21.1%, OR 1.9, 95%CI 1.0-3.5, P = 0.031. There were no differences in the proportion of EDR for platinum and docetaxel between the two groups. Among recurrent cases, there was statistical signiffcance between proportion of paclitaxel EDR and time interval of initial and recurrent surgeries (R2 0.143, P = 0.011). Recurrent surgery after 5 years from initial cytoreduction was signiWcantly associated with increased proportion of EDR to paclitaxel: 61.5 versus 22.6%, OR 5.5, 95%CI 1.35-22.2, P = 0.011.
Conclusions Platinum resistance was common after neoadjuvant chemotherapy, while paclitaxel resistance was common after postoperative chemotherapy.

12. Überleben bei Patienten mit platin-resistentem, lokal fortgeschrittenem Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom bei Behandlung mit einer platin-basierten Therapie.

 Matsuo K, Eno ML, Im DD, Rosenheim NB.

Objective: To evaluate drug resistance after exposure to neoadjuvant chemotherapy and to postoperative chemotherapy in epithelial ovarian, fallopian, and primary peritoneal carcinomas.
Methods: In vitro drug resistance assay results (EDR Assay, Oncotech, Inc.) for platinum and taxane were evaluated for the following three groups: (1) primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy; (2) primary cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy with platinum and taxane; and (3) recurrent cases after postoperative chemotherapy with platinum and taxane. Proportions of extreme drug resistance (EDR) were analyzed with Fisher's exact test.
Results: There were 277 cases that underwent primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy: 14 cases of primary cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy with platinum and taxane, and 65 recurrent cases. Primary cytoreductive cases following neoadjuvant chemotherapy displayed an increased proportion of EDR to platinum agents compared to primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy: neoadjuvant versus non-neoadjuvant, cisplatin 30 versus 7.3%, OR 5.4, 95%CI 1.3-23.2, P = 0.027; carboplatin 33.3 versus 9.2%, OR 4.9, 95%CI 1.4-17.6, P = 0.038. There were no differences in the proportion of EDR to taxanes between the two groups. On the contrary, recurrent cases showed an increased proportion of EDR to paclitaxel compared to primary cytoreductive surgery without prior chemotherapy: recurrent versus primary, paclitaxel 33.3 versus 21.1%, OR 1.9, 95%CI 1.0-3.5, P = 0.031. There were no differences in the proportion of EDR for platinum and docetaxel between the two groups. Among recurrent cases, there was statistical signiffcance between proportion of paclitaxel EDR and time interval of initial and recurrent surgeries (R2 0.143, P = 0.011). Recurrent surgery after 5 years from initial cytoreduction was signiWcantly associated with increased proportion of EDR to paclitaxel: 61.5 versus 22.6%, OR 5.5, 95%CI 1.35-22.2, P = 0.011.
Conclusions Platinum resistance was common after neoadjuvant chemotherapy, while paclitaxel resistance was common after postoperative chemotherapy.

13. Effizienz von taxan- und platinbasierenden Chemotherapien geleitet durch Extrem-Wirkstoffresistenz-Testung bei Patientinnen mit epethelialem Eierstockkrebs.

 J Gynecol Oncol. 2009 June; 20(2):96-100.

Joo WD, Lee JY, Kim JH, Yoo HJ, Roh HJ, Park J-Y, Kim D-Y, Kim Y-M, Kim Y-T, Nam J-H.

Objective: To evaluate the efficacy of taxane and platinum-based chemotherapy guided by extreme drug resistance assay (EDRA) in patients with epithelial ovarian cancer.
Methods: Thirty-nine patients were enrolled, who were diagnosed as epithelial ovarian cancer, tubal cancer or primary peritoneal carcinoma and received both debulking surgery and EDRA in Asan Medical Center between August 2004 and August 2006. Another thirty-nine patients were enrolled, who did not receive EDRA as control. Paclitaxel 175mg/m2 and carboplatin AUC 5 were administered as primary combination chemotherapy to both EDRA group and the control group. In the EDRA group, paclitaxel was replaced by docetaxel 75 mg/m2 if a patient showed extreme drug resistance (EDR) to paclitaxel and not to docetaxel. Carboplatin was replaced by cisplatin 75 mg/m2 if a patient showed EDR to carboplatin and not to cisplatin. If only one drug showed low drug resistance (LDR), it was allowed to add another drug which showed LDR such as gemcitabine 1,000 mg/m2. CT scan was performed every three cycles and CA-125 was checked at each cycle.
Results: There was no significant difference in overall response rate between EDRA group and the control group (84.5% vs. 71.8%, p=0.107). However, 93.8% of patients in EDRA group did not show EDR to at least one drug and its response rate was significantly higher than that of the control group (93.3% vs. 71.8%, p=0.023).
Conclusion: we could choose a combination of taxane and platinum which did not show EDR and could obtain a good response in the patients with ovarian cancer.

14. Resistenzvorhersage für die Erstbehandlung von fortgeschrittenem Eierstockkrebs durch Feststellung einer extremen Wirkstoffresistenz für Carboplatin.

 Ergebnisse der EORTC-GCG/NCIC-CTG neoadjuvanten Studie, Bangkok, Thailand, October 25-28, 2008 (abs.)

L. Verleye (1), C. Coens (1), F. Amant (2), M.E.L. van der Burg (3), N. Johnson (4),
R. Verheijen (5), A. Casado (6), N.S. Reed (7), R.J. Parker (8), I. Vergote (2)

(1) EORTC Headquarters, EORTC-GCG, Brüssel, Belgien,
(2) UZ-Leuven, Department of Gynaecological Oncology, Division Obstetrics & Gynaecology, Leuven,
Belgien,
(3) Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Department of Medical Oncology, Rotterdam,
Niederlande,
(4) Royal United Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Bath, Großbritannien,
(5) VUmc / UMCU Amsterdam / Utrecht, Niederlande,
(6) Hospital Universitario San Carlos, Department of Medical Oncology, Madrid, Spanien,
(7) Beatson Oncology Centre, Gartnavel General Hospital, Glasgow, Großbritannien,
(8) Oncotech Inc., Irvine, USA

In der EORTC-Studie 55971 wurden insgesamt 719 Patienten mit Stage IIIc –IV epithelialem Ovarialkarzinom eingeschlossen, von denen alle eine platinbasierte Therapie bekommen haben. Die Patienten wurden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt. Eine der Gruppen wurde zunächst einer operativen Tumorreduktion unterzogen und hat erst danach die platinhaltige Chemotherapie bekommen (sog. adjuvante Therapie). Die andere Gruppe bekam zuerst die Chemotherapie, um den Tumor schon vor der operativen Reduktion zu reduzieren (sog. neoadjuvante Therapie). Mehr als ein Drittel der eingeschlossenen Patienten haben sich der Platintherapie gegenüber als resistent dargestellt (diese Resistenz ist definiert als eine Wiederkehr des Tumors innerhalb der ersten sechs Monate nach der Chemotherapie). Es wäre wünschenswert, wenn es einen Test gäbe, der die Resistenz bereits vor Therapiebeginn vorhersagen könnte, in dem Tumormaterial des Patienten getestet würde. Deswegen wurde in der Studie getestet, ob der Extreme Drug Resistance- (CTR®-)Test diese Eigenschaft der Resistenzvorhersage in Bezug auf eine platinbasierte Therapie erfüllt.

Patienten und Methoden:
Die Tumorbiopsien der adjuvant behandelten Patienten wurden während der tumorreduzierenden Operation gewonnen und mit dem CTR®-Test auf insgesamt 11 Chemotherapeutika getestet, einschließlich Carboplatin und Paclitaxel. Die in vitro Resistenz gegenüber den Chemotherapien basierte auf der Messung der prozentualen Hemmung des Tumorzellwachstums durch die jeweiligen Chemotherapeutika im CTR®-Testverfahren. Klinisches Ansprechen gegenüber der Erstbehandlung wurde anhand der RECIST-Kriterien bestimmt.

Ergebnisse:
Von insgesamt 246 Patienten konnten Biopsien erhalten werden. Die Resistenzvorhersage mit Hilfe des CTR-Tests® zeigte folgende Resultate:
- Für Cisplatin und Topotecan ergab die Resistenzvorhersage ein positives Verhältnis in Bezug auf den „WHO Performance Status“.
- Für Gemcitabin zeigte sich eine positive Korrelation mit dem „FIGO Status“ (p < 0,05).
- Für Carboplatin zeigte sich eine signifikante Korrelation in Bezug auf die Resistenz gegenüber der Erstbehandlung (p < 0,05).
Durch multivariate Analyse konnten folgende unabhängige Vorhersagefaktoren für das Ansprechen ermittelt werden:
- die verbleibende Erkrankung nach der Operation (p < 0,0001),
- die Anzahl der erhaltenen Chemotherapiezyklen (p = 0,007) und
- die Resistenzvorhersage für Carboplatin mit Hilfe des CTR®-Tests (p = 0.008).

Schlussfolgerungen:
Resistenzvorhersage für Carboplatin mit Hilfe des CTR®-Tests ist ein unabhängiger signifikanter prädiktiver Faktor für die Vorhersage von Therapieversagen bei der Erstbehandlung mit platinbasierten Chemotherapien beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom.

Anker

Validierungsstudien

1. Heterogeneity of drug resistance in human breast and ovarian cancers.

 Cancer J Sci Am. 1998 Jan-Feb;4(1):41-5.

Kern DH.

PURPOSE: This study quantitates the extent of heterogeneity of drug resistance in breast and ovarian cancers. Identification of drug-specific resistance in tumors from multiple sites provides information necessary to understand the unique biology of a patient's disease.
MATERIALS AND METHODS: Drug resistance to cisplatin, paclitaxel, and doxorubicin was measured in multiple synchronous or metachronous tumors using the extreme drug resistance (EDR) assay. The degree of resistance for each tumor was classified into one of three categories: low drug resistance (LDR), EDR, or intermediate drug resistance (IDR).
RESULTS: When tested against cisplatin, 66% of primary ovarian cancers and their paired synchronous distant metastases (N = 88) shared the same resistance category, while 4% of the results were discordant (one site had EDR and the other site had LDR). Of the paired results for paclitaxel (N = 68), 54% were in the same resistance category, while 13% of the comparisons were discordant. Heterogeneity of drug response to cisplatin was also measured in primary ovarian cancers and paired recurrent tumors from 108 women. Median time to recurrence was 9.6 months. Only 55% of the paired results fell into the same resistance category, while 19% of the results were discordant. Drug resistance to doxorubicin was measured in primary breast cancers and paired synchronous metastases from 23 women: 74% of the paired results fell into the same resistance category, while 13% of the results were discordant. Metastatic sites had a slightly higher incidence of EDR than primary sites (26% and 17%, respectively). Heterogeneity of drug response to doxorubicin was then determined in primary breast cancers and paired recurrent tumors from 26 women with a median time to recurrence of 14.3 months. Only 52% of the paired results fell into the same resistance category, while 24% of the results were discordant.
DISCUSSION: Heterogeneity of drug resistance for ovarian and breast cancer is a serious clinical problem encountered in administering chemotherapy for overt metastatic or recurrent cancers. The first step in managing this problem is to recognize that heterogeneity of drug resistance exists. Drug resistance tests may then help the physician avoid administering certain chemotherapeutic agents when a patient's metastatic or recurrent tumor is found to be resistant to those agents.

2. Factors associated with success of the extreme drug resistance assay in primary breast cancer specimens.

 Breast Cancer Res Treat. 2002 Jan;71(2):95-102.

Ellis RJ, Fabian CJ, Kimler BF, Tawfik O, Mayo MS, Decelis CR, Jewell WR, Connor C, Modrell C, Praeger M, McGinness M, Mehta R, Fruehauf JP.

The extreme drug resistance (EDR) assay has not been widely studied in the setting of non-metastatic breast cancer. We evaluated the feasibility of performing the assay in 144 primary breast tumor specimens from two institutions by determining the rate of successful tumor culture for assays, number of drugs evaluated per assay, and time from tumor biopsy to receipt of results. We also sought to determine factors that are associated with assay success. An exploratory analysis was performed to detect possible associations between estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and HER2/NEU over-expression and extreme drug resistance demonstrated by the assay for specific chemotherapeutic agents. Of 144 tumor specimens submitted, tumor was successfully cultured for assay in 101(70%) of cases. A median of five drugs was evaluated per assay (range 2-9). Results were obtained in a median of 8 days (range 2-29). Young age, high tumor grade, PR negativity, and higher tumor submission weight were predictive for a successful assay. EDR was observed in 7-15% of tumors to doxorubicin, cyclophosphamide, 5-fluorouracil (5FU) and mitoxantrone, but EDR to paclitaxel was observed in 35%. Extreme drug resistance to 5-FU was associated with negative ER and PR status. There was a trend toward association between EDR to paclitaxel and HER2/NEU over-expression. The der assay may be successfully performed in the majority of tumors, and assay results are available in a timely fashion such that adjuvant treatment drug selection could be guided by results. These results may be helpful for designing possible future trials that evaluate the assay's role in adjuvant chemotherapy selection.

3. Extreme drug resistance in primary brain tumors: in vitro analysis of 64 resection specimens.

 J Neurooncol. 2002 Jun;58(2):115-23.

Haroun RI, Clatterbuck RE, Gibbons MC, Burger PC, Parker R, Fruehauf JP, Brem H.

Understanding chemoresistance profiles of brain tumors may aid in more educated selection of chemotherapeutic regimens for clinical trials and patient treatment. Although the literature contains many reports of the application of drug resistance assays, little is known about extreme drug resistance (EDR) in primary brain tumors. We undertook this study to determine chemoresistance profiles for brain tumors. From September 1991 to February 1998, we collected 64 brain tumor specimens from patients admitted to the Johns Hopkins Hospital. Tumors were classified according to the revised World Health Organization system. Brain tumor specimens were tested against 13 different chemotherapeutic agents using an extreme drug resistance assay.
Results were reported as percent cell inhibition (PCI) (compared to control cultures). A drug resistance profile (extreme, intermediate, or low) was determined based on statistical comparison to a historical database of tumor specimens tested against the same panel of chemotherapeutic agents. Brain tumor specimens were classified histologically as Grade IV astrocytoma (glioblastoma multiforme, n = 35), Grade II/III astrocytoma (n = 11), oligodendroglioma (n = 6), meningioma (n = 9), hemangiopericytoma (n = 2), and ependymoma (n = 1). A large percentage of glioblastomas displayed extreme drug resistance to paclitaxel (69%, n = 35), SN38 (75%, n = 28), and vincristine (38%, n = 29). The majority of Grade II/III astrocytomas displayed extreme drug resistance to carboplatin (67%, n = 6), cisplatin (60%, n = 10), and paclitaxel (60%, n = 10). In a similar fashion, oligodendrogliomas displayed extreme drug resistance to vincristine (60%, n = 5) and paclitaxel (50% n = 6). Most meningiomas displayed extreme drug resistance to vincristine (75%, n = 8), dacarbazine (63%, n = 8), and 4-HC (50%, n = 8). Through the continued analysis of brain tumor specimens and compilation of data from multiple institutions, chemoresistance profiles could assist in the development of rationale clinical trials and treatment regimens for patients with brain tumors.

4. In vitro chemoresistance and biomarker profiles are unique for histologic subtypes of epithelial ovarian cancer.

 Gynecol Oncol. 2004 Jan;92(1):160-6.

Cloven NG, Kyshtoobayeva A, Burger RA, Yu IR, Fruehauf JP.

OBJECTIVES: To determine whether there is a relationship between histologic subtype of epithelial ovarian cancer and chemoresistance, we evaluated ovarian carcinomas of six histologic subtypes and correlated histology with in vitro drug response. Biomarker profiles (p53, Her-2 neu, and EGFR) were also evaluated to determine if their expression patterns were associated with histology.
METHODS: In vitro drug response profiles for different histologic subsets of epithelial ovarian carcinomas exposed to standard relevant chemotherapy agents were determined in the Extreme Drug Resistance assay (EDR). Immunohistochemistry techniques were employed to determine biomarker expression.
RESULTS: Of 5195 referred serial cases of epithelial ovarian cancer, there were 2660 papillary serous, 303 endometrioid, 142 mucinous, 102 clear cell, 952 undifferentiated carcinomas, and 42 tumors of low malignant potential. For the samples as a whole, the incidences of extreme drug resistance to the tested chemotherapeutic agents were cisplatin 10%, carboplatin 16%, cyclophosphamide 16%, doxorubicin 40%, gemcitabine 21%, paclitaxel 22%, and topotecan 13%. When compared to papillary serous tumors, mucinous tumors were more frequently resistant to cisplatin (10% vs. 18%) but less frequently resistant to topotecan (13% vs. 5%) and doxorubicin (42% vs. 16%). Endometrioid tumors were less resistant to cisplatin (10% vs. 6%) and doxorubicin (42% vs. 20%). Clear cell and undifferentiated tumors had the lowest rates of EDR to paclitaxel (13% and 18%) and cyclophosphamide (7% and 11%), while borderline tumors showed high rates of EDR to these agents (52% and 63%, respectively). With respect to biomarker profiles, mP53 was detected in 46%, Her-2 neu in 16%, and EGFR in 30% of the cases evaluated. As compared to all other subtypes, clear cell carcinomas had significantly higher Her-2 neu expression (19%). Relative to papillary serous carcinomas, borderline tumors exhibited significantly lower rates of mP53 expression (60% vs.17%).
CONCLUSIONS: We found significant differences in the frequencies of extreme drug resistance to chemotherapeutic agents and biomarker expression among histologic subtypes of epithelial ovarian cancer. The data collected in this investigation may provide a guide for stratification of patients entering clinical trials based on histology and biomarker expression.

5. Conservation of in vitro drug resistance patterns in epithelial ovarian carcinoma.

 Gynecol Oncol. 2005 Sep;98(3):360-8.

Tewari KS, Mehta RS, Burger RA, Yu IR, Kyshtoobayeva AS, Monk BJ, Manetta A, Berman ML, Disaia PJ, Fruehauf JP.

PURPOSE: To compare the in vitro drug resistance profiles of advanced stage primary and recurrent epithelial ovarian cancer specimens using the tritiated thymidine uptake assay.
METHODS: Extreme drug resistance (EDR) to cisplatin, paclitaxel, 4-hydroxycyclophosphamide, and topotecan was determined for an unselected population of primary and metastatic malignant ovarian tissues, synchronous tumors (primary and metastatic tissues obtained from the same patient at diagnosis), and metachronous lesions (specimens from the same patient before and after chemotherapy).
RESULTS: For the large unselected population of malignant tissues (total, N = 6990; primary ovarian, N = 2031; metastatic ovarian, N = 4959), no statistically significant differences were discovered between primary tissues and metastatic lesions when a comparison was made between the percentage of tumors from each group that exhibited extreme drug resistance to the agents assayed. From the library of 6990 specimens, 119 synchronous pairings were identified. These synchronous lesions did not differ significantly in the %EDR between primary and metastatic sites in the same patient; approximately 10% shifted between low drug resistance and EDR. A total of 334 metachronous pairings were identified and the percentage of tissues that exhibited EDR also failed to show a significant difference when primary tumors were compared with matched recurrences in the same patient.
CONCLUSIONS: For the agents studied, acquired resistance was not a function of disease site. In vitro drug resistance observed at recurrence was not influenced significantly by intervening therapy. It is possible that assay results at diagnosis could be used to guide subsequent therapy at relapse, especially when recurrent tissue is not available for analysis.

6. Prevalance of in vitro extreme chemotherapy resistance in resected non-small cell lung cancer.

 Annals of Thoraic Surgery, 2006, 81: 440-447.

D'Amato TA, Landreneau RJ, McKenna RJ, Santos RS, Parker RJ

Background. Recent clinical trials suggest that adjuvant chemotherapy provides a survival advantage for patients with completely resected nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) yet many patients receive chemotherapy without benefit. Tumor in vitro resistance to antineoplastic agents is highly predictive of clinical unresponsiveness to chemotherapy for some cancers; however, little is known of the prevalence of extreme chemotherapy drug resistance for human NSCLC tumors. Chemoresistance testing may be a way to predict treatment failure, choose alternative agents, and to avoid unnecessary chemotherapy toxicity. This study describes the prevalence of in vitro chemotherapy resistance in NSCLC patient tumor cultures.
Methods. A total of 3,042 NSCLC specimens were cultured in a proliferation assay and tested for resistance to carboplatin, cisplatin, doxorubicin, etoposide, gemcitabine, navelbine, paclitaxel, taxotere, or topotecan. The percentage of cell-growth inhibition measured by 3Hthymidine uptake was used to determine extreme drug resistance, intermediate drug resistance, or low drug resistance.
Results. Extreme drug resistance or intermediate drug resistance to carboplatin was found in 1,056 of 1,565 NSCLC cultures (68%), to cisplatin in 1,409 of 2,227 (63%), to doxorubicin in 1,101 of 1,471 (75%), to etoposide in 1,581 of 2,505 (63%), to gemcitabine in 594 of 823 (72%), to navelbine in 603 of 1,444 (42%), to paclitaxel in 689 of 1,706 (40%), to taxotere in 273 of 521 (52%), and to topotecan in 280 of 896 (31%). Conclusions. Chemotherapy resistance is prevalent among NSCLC clinical cell cultures. This may account for the small survival seen with empiric adjuvant chemotherapy. The use of viable tumor culture for in vitro chemoresistance testing should be considered when formulating a plan of adjuvant therapy for resected NSCLC. Future trials comparing patient survival after tailored versus empiric adjuvant therapy appear justified.